选择性清除癌细胞周围的巨噬细胞，可抑制乳腺癌的超早期转移

leo_mx

018年1月15日/医麦客 eMedClub/--巨噬细胞越多的肿瘤，预后就越差；巨噬细胞不仅阻止T细胞等攻击肿瘤细胞，还亲自分泌生长因子滋养肿瘤细胞，促进肿瘤血管的生成，导致癌细胞转移扩散；巨噬细胞甚至还会把好不容易结合到T细胞上的anti-PD-1抗体吞噬掉，导致大量癌症患者无法从PD-1/L1这类免疫疗法中获益。

对于以上所提及的巨噬细胞与癌细胞的“暧昧”关系，想必大家在之前都有所了解。也就是说，作为人体的巨噬细胞在破坏癌细胞方面并没有多大本事。甚至还和癌细胞成为了“相亲相爱”的一家人。

但这些研究结果大都是建立在癌细胞发展成肿瘤之后，也就是说：巨噬细胞是在肿瘤形成的基础上推波助澜。

但近日，由西奈山伊坎医学院的Julio Aguirre-Ghiso博士的所领导的研究团队发现，巨噬细胞存在于乳管周围的健康乳房组织中，在帮助早期乳腺癌细胞离开乳房到身体的其他部位起主要作用，甚至还操纵了乳腺癌的超早期转移，也就是在肿瘤形成之前。相关研究成果发表在权威学术期刊《Nature Communications》上。

在此之前，癌症转移的标准模型表明，晚期侵袭性肿瘤在获得侵入性机制时，发生传播和转移，而新研究发现传播不仅发生于晚期侵袭性肿瘤。大型队列患者研究和自发性小鼠肿瘤模型的研究表明，传播也会发生在癌症的早期阶段，甚至是癌症仍处于“电镜观察期”的超早期阶段(通过光学显微镜将病变诊断为恶化前或侵入前)。另外，原发灶不明的癌症发生转移(不存在明显的原发性肿瘤块，所述原发肿瘤块发展成侵入性)是实体瘤中相对常见的事件。

对此，Husemann等人提出了“早期传播”的定义。表明其起源于通过光学显微镜仅确定原位病变的时候(例如，人类乳腺导管原位癌(DCIS)和小鼠的乳房上皮内瘤变)，但传播的发生和早期的DCCs仅显示少量的遗传畸变。

基于此研究基础，西奈山伊坎医学院的研究人员在HER2+乳腺癌小鼠模型中，证明了早期传播的癌细胞(DCCs)潜在的转移起始能力。而且这种早期传播并不只发生在罕见的乳腺癌模型中(MMTV-HER2和MMTV-PyMT模型)，它们同样发生在黑素瘤和胰腺癌的自发小鼠模型中。

由于相比较于晚期传播的癌细胞(DCC)，早期传播的癌细胞(DCCs)显示出的基因突变更少，而传播机制也类似于乳腺形态发生的步骤，因此早期传播机制的分析主要是以癌细胞为中，在这项新研究中，研究人员假设早期传播可能是由乳腺组织发育过程中控制上皮细胞运动和侵袭的微环境机制驱动的，并在此基础上展开了一系列实验。

结果发现：巨噬细胞调节乳导管在乳腺组织中的分支，在乳腺的发育中起着重要作用。而在此之前，也已经有大量研究证实了巨噬细胞在癌转移中的重要性，但值得注意的是，迄今为止，这些研究结果仅是在晚期大肿瘤的模型中发现的。包括人体样本、小鼠组织和乳房组织等在实验室中产生的乳房组织的简化版本。但新的研究发现，在非常早期的癌症病变中，巨噬细胞就被吸引进入到了乳房管道，同时引发一连串连锁反应，将早期的癌细胞带出乳腺组织(转移)。

论文中指出，在乳腺癌的早期阶段，癌细胞的传播是通过人们知之甚少的机制来进行的。在HER2+乳腺癌小鼠模型中，研究人员发现，在恶化前病变中，癌细胞和髓样细胞产生的CCL2会吸引CD206 + / Tie2 +巨噬细胞，同时诱导Wnt-1上调，从而下调HER2 +早期癌细胞中的钙粘附蛋白E(E-cadherin)的表达。

此外，研究人员还观察到癌前病变中含有巨噬细胞肿瘤微环境的转移结构，其可以作为进入血管的入口，这些证据显然支持巨噬细胞在早期癌转移中的促进作用。再近一步的研究中，研究人员对人类样本的初步分析揭示了上皮内巨噬细胞和原位导管癌中钙粘附蛋白E(E-cadherin)的缺失，支持了潜在的临床相关性。

基于以上结果，研究人员利用anti-CSF1R抗体选择性清除了癌细胞周围的巨噬细胞，发现血液中检测到的早期循环癌细胞(eCCC)和各处器官出现的转移癌细胞数目也显著减少。对此，Aguirre-Ghiso在写给Reuters Health的一封电子邮件中表示：“我们表明，通过打乱巨噬细胞进入乳房管道引发的一连串连锁反应，我们可以防止最终导致致命转移的早期传播。

接下来，科学家们将通过进一步的研究来鉴定出癌细胞的早期转移是通过哪种巨噬细胞控制的，进一步揭开癌细胞超早期传播的神秘过程，同时为未知来源的转移癌症患者提供有效的治疗方式。

综上，不得不说，巨噬细胞帮助癌细胞超早期转移的概念非常有趣！挑战了之前大众对癌转移的传统认知：早诊断早治疗就能治愈。但事实证明，癌细胞完全可以在肿瘤没形成之前，在电子显微镜观察到的超早期就离开原发部位，转移到人体各处。因此所谓的清除早期癌症原发灶并不等于“治愈”。但这项新研究将有助于研究人员发现巨噬细胞这类免疫细胞的新作用，或有可能帮助确定生物标记物，并最终找到防止超早期癌症转移的新型疗法。

参考出处：

doi:10.1038/s41467-017-02481-5

DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3604

http://uk.businessinsider.com/r-immune-cells-linked-to-very-early-spread-of-breast-cancer-2018-1?r=US&IR=T

http://www.mountsinai.org/about/newsroom/2018/immune-cells-play-key-role-in-early-breast-cancer-metastasis-even-before-a-tumor-develops

医麦客 丨出品

中国生物医药产业新媒体

转载请联系：service_tlb@163.com

申明：文中资讯内容和事件评述仅代表作者观点，如果出现与事实不符或版权侵犯的内容，请速与医麦客平台联系，我们会尽快做出处理，欢迎更多读者朋友关注并给出指导建议。