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从2014年在恶性黑色瘤中获批的短短不到3年间，PD-1/L1类药物已经拿下了十个适应症，获得批准的药物数量也从最初的2个：nivolumab 与pembrolizumab。扩展到现在的5个：nivolumab，pembrolizumab,atezolizumab,avelumab 与durvalumab。
一时间PD-1不仅成为了学术界的宠儿，也成了大众眼中的抗癌神药以及很多癌症患者的救命稻草。
但是，我们也应该看到，由于发展太快且临床应用（尤其是国内）尚未全面铺开，实际上PD-1类药物也存在很多问题，如价格昂贵，耐药机制未知，一般有效率较低等。
但是，考虑晚期癌症患者的治疗刚需，目前最受关注的也就是患者使用PD-1类药物的疗效高低问题，或者从专业角度来讲，也就是如何筛查PD-1类药物的优势人群。
1.选用合适的剂量：
在PD-1/L1抑制剂的早期的研究中，其剂量处于摸索状态，一般以mg/kg进行计算，如nivolumab的剂量为3mg/kg ,pembrolizumab的剂量为2mg/kg，尽管给药周期存在一定的差异，如nivolumab的给药周期为每2周，pembrolizumab的给药周期为每3周。
但是在随后的药代动力学分析后，研究人员发现nivolumab与pembrolizumab的剂量均可以固定化，即nivolumab的剂量为240mg,而pembrolizumab的剂量为200mg , 随后获得批准的atezolizumab的剂量为1200mg即为一个典型的例子。
尽管在药代动力学上，按照体重计算的剂量与固定剂量的疗效未存在显著的差异。
但是，随着研究的进一步深入，研究人员发现，10mg/kg的剂量的疗效似乎要更好一些，这一点也被后来的durvalumab与avelumab所证实。除了在大多数肿瘤中的固定剂量以外，10mg/kg的剂量在一些特殊的肿瘤类型如经典型霍奇金淋巴瘤8与疾病特殊状态如脑转移中，使用该剂量似乎更有依据。
但是，我们也应该看到，随着剂量的增加，其毒副反应也有随之增加的趋势。
因此，对于经济条件较好或者疾病特殊的患者，使用10mg/kg也许能够带来更多的获益。
2.与化疗或者放疗或者靶向治疗联用
由于PD-1单药疗效有限，所以寻找途径如通过联合治疗来进一步提高疗效也就变得大势所趋。
实际上，同其它治疗手段如化疗，放疗等联合时，PD-1类药物疗效有进一步提高的可能性。
目前已经被权威指南NCCN推荐的联合模式为PD-1联合化疗或者PD-1类药物联合CTLA-4抑制剂，前者代表性的例子为转移性非小细胞肺癌11，后者则为小细胞肺癌与黑色黑色素瘤。
相比，PD-1联合PC方案后其有效率能够显著改善，甚至可以达到50%左右。在恶性黑色素瘤中，同单用nivolumab 或者ipilimumab相比，nivolumab+ipilimumab的有效率可达60%以上。
尽管目前联合治疗的机制未知，从数据上来看，联合治疗确实可以进一步提高PD-1类药物的疗效，但是联合治疗的费用以及增加的毒副反应也应当引起我们的足够重视，比如单药nivolumab使用时约有15%的患者出现3°或者4°毒副反应，而nivolumab+ipilimumab的患者出现3°或者4°毒副反应的发生率为50%以上，而且有30%的患者不得不停药，从安全性角度来讲，联合治疗时还是需谨慎对待。
3.细化临床特征
众所周知，由于检测方法存在差异，目前对PD-L1的检测还未形成一致的共识，而且，所谓的检测从一定程度上还可能增加患者的费用同时消耗掉患者宝贵的组织。
而随着PD-1临床应用范围不断扩大以及经验积累，研究人员开始发现一些临床指标同PD-1/L1抑制剂的疗效有关。
如中性粒细胞与淋巴细胞的比值，既往化疗的敏感性以及肿瘤的转移部位如肝转移同PD-1的疗效均存在一定的关联。
具体来讲，一些小样本的临床研究认为中性细胞与淋巴细胞的比值越高，患者使用PD-1的有效率越高，而既往接受化疗后出现CR（完全缓解）或者PR（部分缓解）的患者病情进展后接受PD-1治疗后其疗效要优于化疗后疗效仅仅SD（病情稳定）或者PD（疾病进展）的患者，尽管目前数据仅来源于一些小样本的回顾性研究，考虑到PD-L1表达水平在整个治疗过程中的波动性，目前还难以对这些现象提供合理的解释。
此外，在多项肺癌的临床研究中均观察肝转移的患者，使用PD-1/L1抑制剂的疗效较差，而在其它瘤种如恶性黑色素瘤中却不存在这一现象，提示PD-1的疗效不仅在不同瘤种中存在差异，在不同的转移部位也很有可能存在不一致。
4.避开具有驱动基因的患者：
目前PD-1所批准的十大适应症中，有所谓驱动基因的并不多，代表性的即为转移性非小细胞肺癌与恶性黑色素瘤，前者公认的驱动基因为EGFR，ALK，ROS1，而恶性黑色素瘤中的驱动基因则为BRAF。
从疗效上来看，这些具有驱动基因的患者使用相对应的靶向药物后取得的有效率药（一般均为60%以上）远远高于使用PD-1的一般人群（约20%以上），即使这些药物出现耐药后也很可能会找到更新的药物或者治疗手段克服耐药来进一步延长生存期，EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用第一代针对EGFR突变的靶向药物gefitinib(吉非替尼)耐药后再检测出现T790M突变使用osimertinib(奥希替尼，AZD9291)即为典型例子。
此外，目前一些小样本回顾性研究显示，在具有驱动基因如EGFR，ALK等驱动基因的转移性非小细胞肺癌患者的二线或以上治疗中，相比于没有驱动基因也就是野生型的患者，这部分患者使用PD-1的疗效较差。
与此相反，在晚期转移性肺癌的多个PD-1的大型临床研究的回顾性分析中，K-RAS的患者使用PD-1的药物相比于K-RAS野生型的患者获益更多，这也可能从另一个角度提示，除了疾病的临床特征外，考虑其它基因的突变状态也可能作为PD-1优化用药的依据。
5.寻找肿瘤标记物
由于PD-1单药使用时的疗效有限，价格昂贵而且治疗周期漫长，因此寻找预测PD-1疗效的标记物就显得非常有必要。
目前已经报道与临床关系较密切的标记物为PD-L1的表达水平，dMMR/MSI-H的突变状态，以及TMB（肿瘤突变负荷）的水平等三种指标。
已经发表的文献表明，肿瘤细胞膜PD-L1的表达水平≥50%的患者应视为PD-1的优势人群，因为无论使用哪一种药物, 如pembrolizumab, atezolizumab,durvalumab ，其二线治疗的有效率均至少在30%以上，转换成OS的话，少则相当于对照组延长半年，多则延长1年以上。
而MMR/MSI-H突变的患者，目前使用PD-1类药物的有效约在45%左右，要知道这些研究的入组标准均为二线或者以上治疗，甚至有些患者是在目前已无有效治疗手段的情况下，从这个数值上来讲，将MMR/MSI-H的突变状态作为预测PD-1的疗效的标记物一点也不为过。
此外，除了PD-L1与MMR/MSI-H以外，目前临床研究中报道的最多的可以预测PD-1疗效的标记物即为TMB的水平了，从专业定义上来讲肿瘤突变负荷即为基因组中体细胞突变的数目，简单来讲也就是一段基因序列（大小通常为1MB）中出现各种突变（如插入，缺失或者缺失）的数目，目前一般认为其水平大于20即为高负荷状态，这部分患者的OS相对于对照组患者也能得到明显的延长。
因此，在临床使用PD-1药物前，如果经济条件允许的话，还是建议对这些目前相对比较可靠的标记物进行检测，即寻找到真正的优势人群从而避免资源的浪费。
综上所述，通过以上方式来对PD-1的人群进行筛选是有可能进一步提高PD-1来药物的疗效的，与此同时，随着研究的不断深入，未来一些更新或者更准确的疗效预测标记物很可能会被发现。
但是，从更长远的角度来看，另一个不容忽视的问题也将会浮出水面，也就是PD-1耐药的机制及其应对策略，这也将会是PD-1/L1类药物疗效能否进一步延长的关键所在。
最后，尽管目前PD-1席卷全球，回顾整个肿瘤治疗历史，任一治疗模式的疗效都不可能持久，而只有将目前已有的治疗模式或者治疗手段进行合理的优化，肿瘤才真正有可能被人类所驯服，变成类似于高血压，糖尿病等慢性病，真正的“带瘤生存”才有可能变成现实，而PD-1无疑是照亮这条漫漫长路的一道新的曙光。
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发表于 2018-1-29 07:39:29
